ระบบภูมิคุ้มกัน (The immune system)

ระบบภูมิคุ้มกัน (The immune system)
ร่างกายเรามีกลไกการทำลายสิ่งแปลกปลอมจากภายนอกร่างกายหรือเซลล์ของร่างกายที่ผิดปกติ เรียกการทำงานนี้ว่า ระบบภูมิคุ้มกัน ซึ่งสรุปได้ดังนี้

1.  กลไกการทำลายสิ่งแปลกปลอมแบบไม่จำเพาะ

      1.1  First line defense

      ด่านแรกของร่างกายที่ป้องกันและทำลายสิ่งแปลกปลอมคือผิวหนังและพวก mucous membrane ที่บุท่อขอร่างกายที่ติดต่อกับภายนอก เช่น ท่อลม ท่ออาหาร ท่อปัสสาวะ และท่อระบบสืบพันธุ์ ที่ผิวหนังนอกจากจะบุด้วยสารพวก keratin ซึ่งป้องกันเชื้อโรคโดยตรงแล้วยังทนต่อความเป็นกรดที่มาจากสารคัดหลั่งจากต่อมเหงื่อและต่อมน้ำมันที่มี pH 3-5 ซึ่งเป็นภาวะที่เชื้อต่าง ๆ ทนไม่ได้ ส่วนในน้ำลาย น้ำตา มี lysozyme ซึ่งเป็นเอนไซม์ที่สามารถย่อย cell wall ของแบคทีเรียได้ ส่วนเซลล์เยื่อบุหลอดลมจะมีเมือกลักษณะข้นและมีซิเลียคอยดักจับเชื้อไม่ให้เข้าสู่ปอด ความเป็นกรดภายในกระเพาะอาหารจะช่วยทำลายเชื้อก่อนถึงลำไส้ จะมียกเว้นก็คือเชื้อไวรัส hepatitis A ซึ่งสามารถทนต่อความเป็นกรดภายในกระเพาะอาหารได้

      1.2  Second line defense

      หากเชื้อสามารถเล็ดลอดผ่านด่านแรกเข้ามาได้ จะพบกับการทำงานของด่านที่สองซึ่งประกอบด้วย phagocytosis ของเซลล์เม็ดเลือดขาว การอักเสบ และการทำงานของ antibacterial proteins เม็ดเลือดขาวทำหน้าที่ phagocytosis ได้อย่างดีที่สุดคือ monocyte ซึ่งมีอยู่ประมาณ 5% ของเม็ดเลือดขาวทั้งหมด เมื่อ monocyte ออกจากกระแสเลือดไปอยู่ที่เนื้อเยื่อจะมีขนาดใหญ่ขึ้นและกลายเป็น macrophage (= big eater) เมื่อมีเชื้อโรคเข้ามา macrophage จะห่อหุ้ม (engulf) เชื้อไว้แล้วปล่อยเอนไซม์จาก lysozyme ออกมาย่อย แต่มีเชื้อบางชนิดเช่น Mycobacterium tuberculosis ทนต่อเอนไซม์ดังกล่าวและสามารถเจริญได้ใน macrophage macrophage ส่วนใหญ่อยู่ในม้ามและต่อมน้ำเหลือง และมีบางส่วนไปอยู่ถาวรตามเนื้อเยื่อต่าง ๆ และมีชื่อเรียกแตกต่างกันออกไปเช่น ในปอดคือ alveolar macrophage ในตับคือ Kuffer’s cell ในไตคือ mesoglial cell ในสมองคือ microglial cell และในเนื้อเยื่อเกี่ยวพันคือ histiocytes เป็นต้น

      นอกจาก macrophage แล้วยังมี neutrophil (มีประมาณ 60-70% ของเม็ดเลือดขาวทั้งหมด) ทำหน้าที่ phagocytosis ได้เช่นเดียวกัน โดยจะ engulf เชื้อเข้าไว้ภายในเซลล์แล้วตัวเองก็ตายไปพร้อมกับเชื้อ ดังนั้น neutrophil จึงมีอายุสั้นประมาณ 2-3 วัน ส่วน eosinophil (มีประมาณ 1.5% ของเซลล์เม็ดเลือดขาวทั้งหมดมีหน้าที่ทำลายปรสิตซึ่งมีขนาดโต เช่น พยาธิ โดยเข้าเกาะที่ตัวพยาธิแล้วปล่อยน้ำย่อยออกมาทำลาย เซลล์อีกชนิดหนึ่งในระบบภูมิคุ้มกันที่ทำหน้าที่กำจัดเซลล์ของร่างกายที่ติดเชื้อไวรัสและเซลล์ของร่างกายที่ผิดปกติไป เช่น เซลล์มะเร็ง คือ Natural Killer cells (NK cell) โดยจะจู่โจมที่เยื่อหุ้มเซลล์ของเซลล์เป้าหมายแล้วหลั่งสารพวก cytolytic ทำลายเซลล์เป้าหมายโดยการทำให้เซลล์แตก

2.  การอักเสบ (Inflammatory response)

      เป็นการตอบสนองเมื่อร่างกายเกิดบาดแผลเพื่อป้องกันไม่ให้บาดแผลลุกลามไปบริเวณอื่น ๆ นอกจากนี้ยังทำลายเชื้อโรคและเศษเซลล์ รวมทั้งซ่อมแซมบริเวณบาดแผล มีขั้นตอนการเกิด ดังนี้ เมื่อเกิดบาดแผล เม็ดเลือดขาวชนิด basophil ในกระแสเลือด และ mast cell ที่เนื้อเยื่อเกี่ยวพันจะหลั่งฮีสตามีน (histamine) และพรอสตาแกลนดิน (prostaglandin) ซึ่งมีผลทำให้หลอดเลือดที่อยู่ใกล้เคียงขยายตัว (vasodilation) และผนังบาง ทำให้ blood flow เพิ่ม ดังนั้นทั้งเม็ดเลือดขาวและสารที่ทำให้เลือดแข็งตัวจะเคลื่อนที่มายังบริเวณบาดแผลได้มากและเร็ว โดย neutrophil จะเคลื่อนมาถึงก่อน ตามด้วย monocyte ซึ่งจะมาเปลี่ยนเป็น macrophage ทำหน้าที่ phagocytosis เชื้อโรคและเศษของเซลล์ สุดท้ายทำให้เลือดแข็งตัวและปากแผลปิด อาการของการอักเสบจึงประกอบด้วยผื่นแดง (redness) ร้อน (inflammatory มีรากศัพท์มาจากภาษาลาติน inflammo = to set on fire) การบวมน้ำ (edema) เนื่องจากมีของเหลวออกจากหลอดเลือดและเจ็บปวด (pain) ถ้าเป็นแผลรุนแรง เช่น เยื่อหุ้มสมองอักเสบ ไส้ติ่งอักเสบ การอักเสบจะมีผลทั่วร่างกายกล่าวคือสารเคมีจากบาดแผลจะไปกระตุ้นให้ไขกระดูกสร้าง neutrophil เพิ่มมากกว่าปกติหลายเท่าภายใน 2-3 ชั่วโมง นอกจากนี้ยังมีอาการไข้ (fever) ซึ่งเกิดจาก toxin ของเชื้อที่เข้าไปหรือสาร pyrogen จากเม็ดเลือดขาวไปทำให้จุดตั้ง (set-point) ของ thermostat ปรับตั้งระดับอุณหภูมิให้สูงกว่าปกติ ซึ่งเป็นผลดีเพราะความร้อนของร่างกายที่เพิ่มขึ้นนี้นอกจากจะมีผลยับยั้งการเจริญของเชื้อโรคและทำให้กระบวนการ phagocytosis เกิดได้ดีขึ้นแล้วยังไปเร่งการทำงานของร่างกาย ทำให้แผลหายเร็วขึ้นอีกทางหนึ่งด้วย

3.  Antimicrobial proteins

      โปรตีนในเลือดที่สามารถทำลายแบคทีเรียได้มีประมาณ 20 ชนิด เรียกรวม ๆ ว่า complement system ซึ่งทำงานร่วมกันหลายขั้นตอนเพื่อทำลายสิ่งแปลกปลอมที่เข้าสู่ร่างกาย และยังทำหน้าที่ในระบบ specific defense ด้วย นอกจากโปรตีนดังกล่าวแล้วยังมีสารที่หลั่งจากเซลล์ที่ติดเชื้อไวรัสคืออินเตอร์เฟียรอน (interferons) ซึ่งไปทำให้เซลล์ข้างเคียงหลั่งสารออกมายับยั้งการเจริญของเชื้อได้และยังไปกระตุ้นเซลล์ฟาโกไซต์ทำลายจุลินทรีย์ได้เร็วขึ้น ปัจจุบันสามารถสังเคราะห์อินเตอร์เฟียรอนได้โดยวิธี recombinant DNA เพื่อใช้รักษาโรคติดเชื้อไวรัสและมะเร็งบางชนิดได้

4.  Specific defense mechanism

      หากสิ่งแปลกปลอมเล็ดลอดผ่านกลไกของ nonspecific defense mechanism เข้ามาในร่างกายจะถูกจัดการโดยกลไกของ specific defense mechanism หรือระบบภูมิคุ้มกัน ซึ่งระบบนี้เป็นระบบการทำงาน (functional system) มากกว่าที่จะเป็นระบบอวัยวะ (organ system) ระบบการทำงานดังกล่าวประกอบด้วยเซลล์เม็ดเลือดขาวชนิดต่าง ๆ มากมายอยู่ตาม lymphatic tissue และของเหลวทั่วร่างกายซึ่งเรียกว่า immune cells รวมทั้งโมเลกุลของสารต่าง ๆ อีกหลายชนิด ถ้าระบบภูมิคุ้มกันของร่างกายทำงานได้เต็มที่ร่างกายสามารถจะต่อต้านเชื้อโรคชนิดต่าง ๆ ได้รวมทั้งมะเร็งและอวัยวะปลูกถ่าย (transplant organs)

ภาพที่ 1 Non specific and Specific defense mechanism

      เนื่องจากทั้ง nonspecific response และ immune system งานร่วมกันและต่อเนื่องกันเพื่อให้บรรลุจุดประสงค์ในการกำจัดสิ่งแปลกปลอมของร่างกาย บางตำราจึงถือเอา nonspecific defense mechanism เข้าเป็น immune system ด้วย โดยถือเป็น innate immunity ส่วน specific defense mechanism เป็น adaptive immunity

      กิจกรรมหลักของ immune system คือ immune response ซึ่งมี 2 ทางคือ humoral (antibody-mediated) immune response เป็นการจัดการกับสิ่งแปลกปลอมที่มาจากภายนอกร่างกาย ซึ่งสิ่งแปลกปลอมนี้สามารถกระตุ้นให้ lymphocyte สร้างแอนติบอดี จึงเรียกสิ่งแปลกปลอมนี้ว่า antigen (มาจากคำว่า antibody-generater) และ Cell-mediated immune response เป็นการจัดการกับพวกเชื้อรา พยาธิ เซลล์ของร่างกายที่ติดเชื้อ และเนื้อเยื่อที่ปลูกถ่าย อย่างไรก็ตามกลไกทั้งสองก็จะทำงานร่วมกัน

ภาพที่  2  immune system

5.  Immune cells

ภาพที่  3  การเกิดลิมโพไซต์ชนิด B และ T 

      B & T-lymphocytes Lymphocytes ที่มีบทบาทสำคัญในระบบภูมิคุ้มกันคือ B-lymphocyte (B-cell) และ T-lymphocyte (T-cell) เซลล์ทั้งสองชนิดเจริญมาจากเซลล์ต้นกำเนิด (pluripotent stem cell) ในไขกระดูก ซึ่งเซลล์ต้นกำเนิดนี้เป็นต้นกำเนิดของเซลล์เม็ดเลือดทุกชนิด คือเป็น stem cell ที่จะไปเป็นเซลล์เม็ดเลือดแดงและเม็ดเลือดขาวชนิด granulocytes รวมทั้งเกร็ดเลือด เรียกว่า myeloid stem cells และ stem cell ที่จะให้กำเนิด lymphocytes เรียกว่า lymphoid stem cells ซึ่ง lymphoid stem cells ยังแบ่งออกเป็น 2 พวกคือพวกที่ออกจากไขกระดูกไปเจริญเต็มวัย (mature) ในต่อมไทมัสคือ T-cell (จึงได้ชื่อ T- มาจากต่อมไทมัสนั่นเอง) ส่วนอีกพวกหนึ่งยังคงเจริญเต็มวัยอยู่ในไขกระดูก (bone marrow) คือ B-cell นั่นเอง (ชื่อ B-cell ที่ตั้งขึ้นมาจากคำว่า bone marrow จึงไปสอดคล้องกับชื่อดั้งเดิมของ B-cell ซึ่งมีที่มาจากคำว่า Bursa of Frabiscus ซึ่งเป็นอวัยวะของนก จากการที่พบ B-cell เป็นครั้งแรกในอวัยวะของนก) เมื่อทั้ง B-cell และ T-cell เจริญเต็มที่จะออกจากไขกระดูกหรือจากต่อมไทมัสไปอยู่ตาม lymphoid tissue เช่น ต่อมน้ำเหลือง ม้าม เลือด และน้ำเหลือง

      ที่ผิวของ B-cell และ T-cell มีรีเซพเตอร์ที่จับกับแอนติเจนได้อย่างจำเพาะ แต่ละเซลล์จะมีรีเซพเตอร์อยู่ประมาณ 100 000 ชนิด ดังนั้นจึงสามารถจับกับแอนติเจนอย่างจำเพาะได้มากมาย แต่จะไม่จับกับโมเลกุลของร่างกายตนเอง หากมี B-cell และ T-cell ที่มีรีเซพเตอร์ที่จับกับสารหรือโมเลกุลของร่างกายตนเองจะถูกทำลายไปโดยวิธี programmed cell death ดังนั้นจึงเหลือแต่เซลล์ที่มีรีเซพเตอร์ที่จำเพาะต่อโมเลกุลจากภายนอก ทำให้ร่างกายสามารถแยก self กับ nonself ได้

      เมื่อแอนติเจนจับเข้ากับรีเซพเตอร์บนผิวของ T- และ B-cell จะมีผลกระตุ้นให้เซลล์แบ่งตัวออกไปได้เรื่อย ๆ ได้เซลล์ที่เหมือนกันเรียกว่า clone cell ซึ่ง clone cell นี้มี 2 พวกคือ clone of plasma cell ทำหน้าที่สร้างแอนติบอดีจำเพาะต่อแอนติเจนที่เข้ามาแล้วส่งแอนติบอดีเหล่านั้นออกสู่กระแสเลือด และอีกพวกหนึ่งคือ clone of memory cell ซึ่งจะยังคงอยู่ในร่างกายและจะสร้างแอนติบอดีได้ทันทีที่แอนติเจนตัวเดิมเข้ามา ระยะเวลาในการสร้างแอนติบอดีต่อแอนติเจนครั้งแรก (primary immune response) กินเวลาประมาณ 10-17 วัน ในระยะนี้ร่างกายจะป่วย อาการป่วยจะหายไปเมื่อแอนติบอดีกำจัดแอนติเจนออกได้หมด หลังจากนั้นหากร่างกายได้รับแอนติเจนชนิดเดียวกันนี้อีก secondary immune response จะเกิดจากการที่ memory cell สร้างแอนติบอดีทันทีซึ่งจะกินเวลาประมาณ 2-7 วัน แอนติบอดีของ secondary immune response นี้จะมีปริมาณมากกว่าครั้งแรกมาก memory cell ของแอนติเจนบางชนิดอยู่ในร่างกายได้นานมาก ดังนั้นโรคบางโรคที่เคยเป็นมาแล้วร่างกายจะไม่เป็นอีก เช่น แอนแทรกซ์ และคางทูม เป็นต้น

6.  T-cell

      ภายในต่อมไทมัส lymphocyte stem cell จะเจริญไปเป็น T-cell 3 ชนิดคือ cytotoxic T-cell (Tc), helper T-cell (TH) และ suppressor T-cell (Ts) Tc เป็นเซลล์ที่มีรีเซพเตอร์จับกับผิวเซลล์ของร่างกายที่มี major histocompatibility complex (MHC) แบบ class I MHC molecule คือ antigen presenting cell (APC) ซึ่งเป็น infected cell ส่วน TH มีรีเซพเตอร์จับกับผิวเซลล์ของร่างกายที่มี class II MHC molecule คือ APC ซึ่งเป็น macrophage ซึ่งการจับดังกล่าวมีความจำเพาะมาก Tc มีบทบาทใน cell mediated immune response ส่วน TH มีบทบาททั้งในการกระตุ้นให้ B-cell ใน humoral immune response กลายเป็น plasma cell สร้างแอนติบอดี และบทบาทในการกระตุ้น Tc ให้เป็น active Tc ไปทำลายเซลล์ของร่างกายที่ติดเชื้อ ดังนั้นจะเห็นได้ว่า immune response ทั้งสองทางจะทำงานร่วมกัน (รูปที่ 2) ส่วนบทบาทของ Ts ยังไมีทราบแน่นอน เชื่อว่าทำให้ immune response หยุดทำงานหลังจากที่ได้กำจัดสิ่งแปลกปลอมได้เรียบร้อยแล้ว ซึ่งบางตำราจัดแยก T-cell ออกเป็นแค่ 2 ชนิดตามรีเซพเตอร์คือ Tc กับ TH

ภาพที่  4  กำเนิดของเซลล์ต่าง ๆ ในระบบภูมิคุ้มกันจากเซลล์ต้นกำเนิด (stem cell)

ภาพที่  5  แผนภาพแสดงการทำงานร่วมกันของระบบภูมิคุ้มกันของร่างกายทั้งการตอบสนอง
                       ทาง humoral antibody-mediated immune response และ cell-mediated immune response

7.  กลไกการสร้างแอนติบอดีของ β-cell

ภาพที่ 6  การสร้าง β-cell  

      แอนติเจนที่มากระตุ้นให้ β-cell สร้างแอนติบอดีมี 2 แบบคือ แบบที่ทำให้ β-cell สร้างแอนติบอดีได้โดยไม่ต้องให้ helper T-cell มาช่วย เรียกว่า T-independent antigens ได้แก่ polysaccharides ของแคปซูลและแฟลกเจลลาของแบคทีเรีย และโปรตีนที่มี identical polypeptide การสร้างแอนติบอดีแบบนี้จะไม่มี memory β-cell เก็บไว้ ส่วนแบบที่สองเป็นแบบที่ต้องให้ helper T-cell มาช่วยจึงจะสร้างแอนติบอดี เรียกแอนติเจนแบบนี้ว่า T-dependent antigens ซึ่งส่วนใหญ่เป็นโปรตีนทำให้ β-cell สร้างแอนติบอดีและมี memory β-cell โดยเริ่มจากเมื่อมีแอนติเจนเข้ามา (1) macrophage ซึ่งกลายเป็น antigen-presenting-cell จะย่อย (2) ได้ชิ้นส่วนซึ่งไปจับกับ class II MHC protein ที่ผิวของ macrophage (3) ไปเกาะกับรีเซพเตอร์ของ helper T-cell เป็น MHC antigen complex (4) helper T-cell นี้จะไปจับกับ β-cell ซึ่งได้รับแอนติเจนพร้อมกับ macrophage helper T-cell หลั่ง interleukin-2 และ cytokines อื่น ๆ ไปกระตุ้นให้ β-cell แบ่งตัว (5) กลายเป็น plasma cell หลั่งแอนติบอดีและเป็น memory β-cell เก็บไว้

ภาพที่  7  การทำหน้าที่ของ T cell ในระบบภูมิคุ้มกัน

8.  การกำจัดแอนติเจนของแอนติบอดี (Antibody mediate disposal of antigens)

      การที่แอนติบอดีกำจัดแอนติเจนได้ก็โดยการจับกับแอนติเจนเป็น antigen-antibody complex โดยวิธี neutralization หรือ agglutination หรือ precipitation แล้วส่งต่อให้ macrophage ทำลายโดยวิธี phagocytosis หรือเป็น complex โดยวิธี complement fixation แล้วส่งต่อไปทาง complement pathway เพื่อทำให้เซลล์สลาย (cell lysis)

ภาพที่  8  แสดงกลไกการทำงานของภูมิคุ้มกันแบบ humoral immunity

9.  ระบบภูมิคุ้มกันของสัตว์ไม่มีกระดูกสันหลัง (Invertebrate Immune system)

      จากการทดลองพบว่าสัตว์ไม่มีกระดูกสันหลังก็สามารถแยก self กับ nonself ได้ เช่น ถ้านำเอาเซลล์ของฟองน้ำหลาย ๆ ตัวมาแยกและกระจายออก จะพบว่าเซลล์ที่มาจากตัวเดียวกันจะมารวมกัน และยังพบว่า coelomocyte cell ซึ่งเป็น amoeboid cell ของสัตว์หลายชนิดสามารถทำลายสิ่งแปลกปลอมได้ และจากการทดลองปลูกถ่ายเนื้อเยื่อในไส้เดือนดิน ถ้าเอาเนื้อเยื่อมาจากประชากรเดียวกันจะอยู่ได้นานถึง 8 เดือน แต่ถ้าเอาเนื้อเยื่อจากประชากรอื่นจะ reject ภายใน 2 สัปดาห์ และยังพบว่า coelomocyte cell จะมี memory ด้วยเนื่องจากจะ reject การปลูกถ่ายเนื้อเยื่อครั้งที่ 2 ได้ภายใน 2-3 วัน